Exponering för valproat och topiramat i fosterstadiet fördubblar risken för autism

EAN: Barn som har utsatts för antiepileptika-preparaten valproat och topiramat i fosterstadiet löper ökad risk för autism och intellektuella funktionsnedsättningar, däremot är risken låg med andra antiepileptika.

Det visar en omfattande nordisk kohortstudie som presenterades vid EAN Virtual 2021.

Hos barn som i fosterstadiet exponerats för valproat och topimererat mer än fördubblas risken för autism och intellektuella funktionsnedsättningar, jämfört med barn som inte har exponerats.

Risken för fosterskador vid behandling med valproat hos gravida har varit känd i flera år. Därför rekommenderas inte detta preparat i Danmark. Dock saknas dokumentation från gedigna studier. Syftet med det nordiska forskningsprojektet SCAN-AED var därför att genomföra en studie med tillräcklig statistisk styrka, där man undersökte risken vid exponering av antiepileptisk monoterapi, samtidigt som man också tog hänsyn till påverkan från epilepsidiagnosen i sig själv.

Likheten i de nordiska registren har gjort det möjligt att samla in jämförbara data från mer än fem miljoner förlossningar. SCAN-AED har baserats på registerdata från Danmark, Norge, Sverige, Island och Finland där fler än 31 000 kvinnor har exponerats för en av nio olika antiepileptiska monoterapier i fosterstadiet, samt kontrolldata från 4 462 358 personer som inte har exponerats. Från de danska registren ingick data från 1 322 881 kvinnor.

Exponering för antiepileptisk medicin under minst 90 dagar

Data hämtades från ländernas respektive födelse-, läkemedels- och patientregister samt nationella statistiska institutioner för att sammanställas för statistisk bearbetning och analys av Danmarks statistik.

Kvinnor som exponerades för ett antiepileptiskt läkemedel i fosterstadiet registrerades om de hade fått behandling med monoterapi i minst 90 dagar före den sista menstruationen före graviditeten. Omvänt skulle kontrollpopulationen vara fria från antiepileptisk behandling under samma period. Effektmåtten var förekomst av autism, intellektuella funktionsnedsättningar eller andra former av nedsatt mental utveckling.

Risken beräknades med Cox-regression justerad för confounders såsom syskon, demografiska faktorer, socioekonomisk status, somatisk och psykisk sjukdom hos modern, samt intag av andra mediciner.

Analyserna visade en tydlig och signifikant ökad risk för autism och intellektuell funktionsnedsättning hos barnen till de kvinnor som i fosterstadiet exponerats för valproat, respektive topiramat, och en mindre men signifikant ökad risk för oxkarbasepin och karbamazepin (autism, HR: 2,9, 2,5, 1,6 respektive 1,3; intellektuella funktionsnedsättningar, HR: 4,3, 2,8, 2 respektive 2,2). Däremot såg man ingen signifikant ökad risk med levetiracetam, lamotrigin, klonazepam, gabapentin eller pregabalin.

Epilepsin i sig själv innebar också en ökad risk för autism och intellektuell funktionsnedsättning, och när denna risk medräknades kvarstod endast valproat och topiramat. Risken för barn till mödrar med epilepsi där de behandlats med valproat eller topiramat omedelbart före graviditeten var 2,3 respektive 1,8 gånger högre jämfört med icke-exponerade barn till mödrar med epilepsi. Risken för barn vars mödrar fick behandling med dessa preparat under graviditeten var 2,4 respektive 2,2 gånger högre.

Forskarna studerade också risksamband vid olika behandlingsdoser där de fann att höga doser med valproat och topiramat ökade risken för autism och intellektuell funktionsnedsättning, medan risken för de andra läkemedlen inte var dosberoende. Till exempel mer än femdubblades barnens risk för autism eller intellektuell funktionsnedsättning vid doser över 750 mg valproat, medan en dos lägre gav lite mer än en fördubblad risk.

Studien finansierades av NordForsk och Norska forskningsrådet och presenterades på EAN Virtual 2021 av projektledaren och ledaren för Bergen Epilepsy Research Group.