Kartläggning av gener i hjärnceller kan bidra till bättre behandling av MS

En ny studie med svenskt deltagande har kartlagt vilka gener som uttrycks i hjärncellerna hos personer med multipel skleros (MS). Fynden i studien kan potentiellt bidra till mer individanpassad behandling av MS.

Bakom studien står ett internationellt forskarlag med forskare från bland annat Karolinska Institutet. Mer än två hundra gener har visat sig ge ökad risk för MS och de flesta av dessa reglerar immunsystemet. I studien utkristalliserades fyra patientgrupper med olika neurogenerativa patologiska hjärncellsprofiler.

– Vårt mål har varit att hitta grunden för skillnader i MS-lesioner i grå och vit substans genom att jämföra celltypspecifika genuttryck, men vi upptäckte patientgrupper som uppvisade olika signaturer av de gener som är aktiva i hjärnans celler, säger Gonçalo Castelo-Branco, professor i gliacellsbiologi vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska institutet och en av studiens huvudförfattare.

Förhoppningen är att upptäckten på sikt ska kunna bidra till mer individanpassad behandling av MS.

Synen förändrats

Dagens MS-behandlingar riktar sig mot att hindra immunceller i blodet från att nå hjärnan och orsaka skada. Dessa behandlingar är mycket effektiva i den tidiga fasen av MS.

För att kunna behandla patienter med mer progressiv MS behöver forskarna hitta behandlingar som verkar på själva hjärncellerna. Det finns dock begränsad kunskap om hur hjärncellerna påverkas hos personer med MS under hela livet och varför det finns så stora skillnader i sjukdomens svårighetsgrad.

– Synen på MS har förändrats de senaste åren. Vissa patienter får flera episoder av skov som efter många år övergår i en progressiv sjukdom, andra har progressiv MS redan från start. Idag ser vi att det kan finnas två parallella sjukdomar, en med inflammatoriska processer som leder till skov, men också en progressiv del av sjukdomen som vi inte vet om den bara är kopplad till inflammationen, det kan vara andra mekanismer som ligger bakom, säger Gonçalo Castelo-Branco.

– När det gäller inflammationen vet vi att det är immunceller i hjärnan – exempelvis T- och B-celler - som spelar en stor roll vid utveckling av lesioner

Utveckling av läkemedel

Biologin i grå och vit substans vid MS är olika på både molekylär och cellulär nivå.

– Det är svårt att säga om förändringarna i någon av substanserna är viktigare än den andra, det är lesioner i båda. Nu försöker vi undersöka vad som leder till att lesioner startar. Det kan hända att det är olika mekanismer som leder till att sjukdomen utvecklas i grå respektive vit substans, säger Gonçalo Castelo-Branco.

– De senaste 30 åren har det skett en otrolig utveckling av läkemedel vid skovvis förlöpande MS där närstan alla läkemedel angriper immunsystemet. Nya försök vill påverka de celler som angrips i MS, så att dessa kan återhämta sig. Vår studie kan hjälp till att förstå varför läkemedel fungerar så bra för vissa patienter och sämre för andra.

Den hittills största

Metoden som använts i studien är enkelcells-RNA-sekvensering. Tekniken ger en ögonblicksbild av genaktiviteten i enskilda celler, och kan särskilja olika celltyper från varandra. Detta har gjort det möjligt att identifiera olika roller och funktioner hos de olika cellerna. 632 000 sekvenseringsprofiler från 156 hjärnvävnadsprover av MS och kontrolldonatorer från avlidna patienter har undersökts.

– Studien är den hittills största med enkelcell-RNA-sekvensering vid MS. Vi kunde identifierat fyra olika patientrupper, kartlagda efter vilka gener hjärncellerna uttrycker, men vi skulle behöva göra mycket mer omfattande undersökningar för att få tydligare mönster och kanske upptäcka fler grupper som kan ge ledtrådar, säger Gonçalo Castelo-Branco.

– Dessutom är materialet vi analyserat från avlidna patienter, så vad vi ser är en spegling av de sena stadierna av sjukdomen men inte av hur sjukdomen utvecklats över tid.

Förklara det dåliga svaret

Oligodendrocyter producerar myelin, nervtrådarnas isoleringsmaterial. Vid MS angriper immunförsvaret myelinet.

– Eftersom varje patientgrupp visade olika signaturer över de gener som är aktiva i hjärncellerna är det möjligt att patienterna kan svara olika på behandlingar, vilket understryker behovet av mer individanpassad behandling av MS, säger Gonçalo Castelo-Branco.

Kartläggning visat att det finns två grupper av patienter som kanske inte är så bra på att producera nytt myelin eftersom gener involverade i mognad av oligodendrocyter uttrycks annorlunda. Det innebär att de reagerar annorlunda för terapier för att producera nytt myelin.

– Detta kan hjälpa till att förklara det dåliga svaret på neuroprotektiva/pro-regenerativa terapier i progressiva MS-studier – effekterna kan ha missats på grund av oförmågan att utföra lämplig subgruppsanalys, säger Gonçalo Castelo-Branco.

Icke-invasiva procedurer

För att använde den nya kunskapen från studien vid behandling av MS, säger Gonçalo Castelo-Branco, skulle det behövs icke-invasiva procedurer som till exempel blodprov för att upptäckta biomarkörer som har hittats i hjärnan.

– Kan vi utforma kliniska prövningar specifikt för dessa undergrupper skulle det kunna hjälpa oss att ge rätt läkemedel till rätt personer. När oligodendrocyter dör går dess DNA ut i blodcirkulationen och kan ge information om vad som händer i hjärnan. Vi har ett forskningsprojekt i vårt lab i samarbete med professor Maja Jagodic och professor Fredrik Piehl för att avgöra om epigenetisk information i det cirkulerande DNA:t kan användas för att hitta biomarkörer, säger han.

I nästa steg skulle tusentals patienter behöv profileras för att få mer material. Den sortens studier är kostsamma och det är inte lätt att få vävnad från biobanker.

– Jag tror att i framtiden behövs internationella konsortier för att utföra den typen av studier och för att få en bättre idé om MS alla subgrupper. Blodprover för biomarkörer har också börjat visa att det finns olika typer av MS-patienter. När det utvecklas mer kan vi försöka slå ihop data och koppla till vad som händer i hjärnan, säger Gonçalo Castelo-Branco.